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      清潔驗證報告

      時間:2024-07-07 14:03:08

      清潔驗證報告

      清潔驗證報告

      清潔驗證報告

        一 引言

        1 概述

        貝諾酯合成車間生產設備均為專用型設備,專門用于單一品種、同一規格原料藥的生產,各類型設備均制定有詳細、完善的設備清潔規程和清潔記錄,在生產工藝過程中與成品質量關系密切的清洗過程包括:氯化反應罐、酯化反應罐、離心機、板框壓濾機、脫碳過濾系統、精制結晶罐、潔凈區離心機、干燥箱、粉碎機、二維混合機等設備的清洗。同時,對潔凈區的清潔進行驗證,確認潔凈廠房的清潔效果。本驗證即針對以上關鍵環節的清潔規程和清潔效果進行清潔驗證。

        2 目的

        通過對反應罐、離心機、脫碳過濾系統、精制結晶罐、潔凈區離心機、氣流干燥、氣流粉碎等設備清洗過程的檢查和監測,證明已經制定的設備清潔規程切實可行,能夠達到保證藥品質量的目標,文件資料符合GMP的管理要求,并為設備清潔規程的進一步修改和完善提供資料和依據。

        3 驗證類別

        本次驗證為同步驗證。

        二 參考資料

        本文件參考了以下標準和指南:

        1.中華人民共和國藥典(2010版)

        2.GMP(2010年修訂版)

        3.藥品GMP指南

        4.藥品生產驗證指南(2003版)

        三 驗證準備

        1 驗證人員及職責

        1.1 各部門的驗證職責

        質量負責人:

        批準驗證方案、驗證報告。

        生產負責人:

        審核驗證方案、驗證報告。

        生產運營部職責:

        審核驗證方案、驗證報告。

        提供公用系統保證。

        提供設備維修保證。

        針對不一致項界定解決辦法。

        負責測量儀器的校驗,并提供校驗證書。

        生產車間職責:

        起草、審核驗證方案、驗證報告。

        組織實施驗證方案。

        收集相關數據,編寫相關的驗證報告。

        對參與驗證的人員完成必需的的培訓。

        指定操作人員,對生產設備進行操作,清潔和維護保養。

        確定最終的SOP。

        質量管理部職責:

        負責審核驗證方案。

        負責監督嚴格按照驗證方案及所依據文件規定方法和標準實施驗證。

        負責對驗證過程中戶縣的偏差和變更評價和處理。

        維護全部受控的文件符合法規。

        負責制定相關的質量標準、檢驗規程和取樣程序。

        負責相關的取樣及校驗,并依據檢驗結果出具檢驗報告單。

        審核驗證結果、最終驗證報告確保全部驗收標準均得到滿足。

        驗證完成合格后發放驗證合格證。

        目的:確認所有參加驗證的人員的都經過培訓,確保驗證順利實施。

        程序:在驗證開始實施前,由驗證方案起草人對所有參加驗證的人員進行培訓。

        接受標準:參加驗證的人員都接受了驗證方案的培訓。

        確認記錄:填寫《培訓確認》附表1,培訓簽到表附于驗證報告后。

        3 驗證引用文件的確認

        目的:確保用于支持本方案的所有文件為現行有效的文件。

        程序:在驗證開始實施前,由驗證小組成員檢查驗證過程中所用到的文件,檢查文件是否有資格的人起草、審核和批準且在執行期內。

        接受標準:驗證過程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準且在執行期內。 確認記錄:填寫《文件確認》附表2.

        四 驗證范圍

        脫碳過濾系統、精制結晶罐、潔凈區離心機、氣流干燥、氣流粉碎等設備的清洗過程。相同名稱數量不為一個的設備其規格、型號、材質均相同,清洗方法相同,因此分別取一個進行清潔驗證。

        3.1驗證小組

        (1)起草驗證方案;

        (2)起草驗證報告、確定再驗證周期,對驗證結果進行評價,報質量管理部審核。

        3.2質量管理部

        (1)根據驗證對象成立驗證小組;

        (2)質量管理部負責驗證方案的審核批準;

        (3)質量管理部負責驗證報告的審核批準;

        (4)負責發放驗證合格證書;

        (5)負責再驗證周期的確認;

        (6)質量管理部QC化驗室負責工藝過程中的取樣及化驗,并根據結果出具檢驗報告單。

        3.3生產車間

        (1)配合驗證小組準備驗證方案和總結報告;

        (2)配合驗證小組完成確認,檢查驗證項目是否完成;

        (3)負責設備清洗工作。

        4 清潔用品

        清洗劑:甲苯、5%酸水溶液、5%堿水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、75%乙醇。 洗滌工具:清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹鋼鏟、長柄尼龍刷。

        5 培訓

        驗證方案實施人員應有相應崗位的上崗證明,參加過相關的SOP以及生產工藝、設備操作等必要的培訓并考核通過。本方案審核批準實施后,首先組織相關人員進行培訓。由清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓,各班組長對參與驗證的本班組操作人員進行培訓。(附貝諾酯設備清潔驗證培訓記錄)

        6清洗驗證的風險分析:

        6.1根據產品生產階段及生產工藝的特點,分三個階段對設備進行清潔驗證:

        ①氯化反應為第一個階段;

        ②酯化反應為第二個階段;

        ③物料由進入潔凈區開始到成品為第三階段。

        6.2 驗證要求

        由于合成車間設備是專用設備,因此:

        ①根據FDA的清潔驗證指南,最基本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留。化工合成階段設備目視清潔。

        ②需要評估清洗劑和清洗條件是否會導致殘留物分解。如果分解的話,是否構成雜質。如果構成雜質,是否會對下一批次造成影響。

        ③需要評估清潔有效期。

        ④雖然是專用設備,但是為了保證批次的完整性,上一批成品到下一批成品的殘留不應大于0.1%(對于中間體,沒有這個要求)。

        6.3 各個階段設備的清潔程序描述及風險分析,具體的設備風險分析見清潔驗證的第一部分:清潔驗證前的風險分析報告。

        第一階段設備清潔:第一階段設備包括一般生產區反應罐,第一階段清潔劑為甲苯,甲苯清洗液(可回收)放出后,給罐升溫,將罐烤干備用。因甲苯易揮發,沒有殘留可能。日常清潔后,清潔效果有效性的可接受標準為目視無殘留,因此:

        ①對第一階段設備日常清潔完成后,進行目視清潔檢查。

        ②計劃定義的清潔有效期為7天,反應中使用大量的強酸,因此微生物對工藝并不構成污染風險。所以,此次清潔驗證無需檢測微生物水平。

        第二階段設備清潔:第二階段設備包括酯化反應罐、離心機、板框壓濾機設備均為貝諾酯生產工藝合成的最后一步合成反應,因第二步為強堿反應,所以第二階段設備一般清潔使用的清潔劑5%酸水,飲用水及純化水。

        ① 對第二階段設備日常清潔完成后,進行目視清潔檢查。

        ②對于一般區離心機、板框壓濾機,由于一般生產區離心機板框壓濾機是專用于中間體的離心、壓濾過程,根據FDA清潔驗證指南要求,對于中間體,沒有要求批次的完整性,所以目視清潔即可。

        離心機濾袋及板框壓濾機濾布無法進行微生物取樣,且不存在微生物的污染,所以不對離心機濾袋及板框壓濾機濾布進行微生物水平檢測。

        ③計劃定義的清潔有效期為7天。反應中使用大量的強堿,因此微生物對工藝并不構成污染風險,所以此次清潔驗證無需監測微生物。

        ④由于徹底清潔前需執行一般清潔,所以,如果一般清潔的驗證結果符合要求,那么,無需再對徹底清潔進行驗證。

        第三階段設備清潔:第三階段設備為潔凈區內設備,包括精制結晶罐、潔凈區離心機、潔凈區干燥箱、潔凈區粉碎機、潔凈區二維混合機。設備均用于貝諾酯生產工藝中的精制、離心、干燥、粉碎、混合崗位。因貝諾酯不溶于水,精制用溶劑為乙醇,所以清潔劑為回收乙醇。溶劑乙醇為三級溶劑,而且貝諾酯產品從未出現過殘留溶劑超標情況。清潔效果有效的可接受標準為目視無殘留,貝諾酯的殘留量不得超過下批批量的0.1%。因此, ① 對第三階段設備日常清潔完成后,進行目視清潔檢查。

        ② 第三階段清潔從升溫溶解脫色開始,具體操作見清潔操作規程。

        ③ 設備精制結晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部;所以精制結晶罐監測點應包

        括罐蓋和攪拌上部,重復3次。

        ④ 潔凈區離心機只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量。(殘留限度定義為殘

        留在濾袋上的物料重量不超過下批批量的0.1%)。根據生產經驗,水分按照60%折算。 ⑤ 計劃定義的清潔有效期為7天,潔凈區的消毒頻次為每半月對設備進行消毒,因此微

        生物對工藝并不構成污染風險。由于無法對離心機濾袋進行取樣,且從來沒有觀察到濾袋出現長霉現象。因此不對離心機清潔的有效期進行驗證。

        對干燥箱清潔過程進行擦拭取樣。殘留限度應符合標準要求;

        對微粉碎機進行塵埃粒子監測,達到D及潔凈要求即為合格;

        二維混合機用乙醇清潔后取清洗液測試,符合規定。

        7.清洗驗證程序

        7.1 需驗證的關鍵部位

        7.1.1 反應釜:

        反應釜是車間關鍵的生產設備,反應釜主要由攪拌器、反應鍋體及減速機三部分組成,難于清洗的部位見圖示:

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